人们对健康和完美身形的追求推动了减肥产品的蓬勃发展。近几年，GLP-1 RA（胰高血糖素样肽-1受体激动剂）类药物因具有显著的减重功效及良好的安全性而爆火出圈。
GLP-1的生理作用
这是一种重要的多肽药物，由自然肽GLP-1（胰高血糖素样肽-1）改造而来，可通过促进胰岛素分泌、延缓胃排空等方式起到降糖减肥效果；已成为全球热销的新一代减肥药物。
天然GLP-1及其多肽类药物（利拉鲁肽）的序列和结构
目前，以司美格鲁肽、利拉鲁肽、替尔泊肽为代表的减重药物正重构医药产业格局，但其规模化生产却面临着技术壁垒：
1.液相合成（LPPS）虽然对于较短的肽和片段有效，但难于合成较长、较复杂的肽链。
2.半重组法将外部DNA移植进入大肠杆菌或者哺乳动物细胞株，由细胞合成多肽。此方法合成时间较长且有以下两个缺点：
①不能引入非DNA序列编码的氨基酸；②半重组法合成的多肽中间体需要后修饰引入非肽侧链。是引入非肽侧链所必需的。（Org. Process Res. Dev. 2021, 25, 7, 1628–1636.）
GLP-1的制备：多肽固相合成
目前已上市的多肽药物大多通过化学合成法制备，并以固相合成为首选工艺。多肽固相合成是一种在固相载体（主要为树脂）上逐个连接氨基酸，逐步合成肽链的多肽合成技术。其中载体树脂是固相合成的必需物料，选择合适的树脂对于成功进行多肽固相合成至关重要。
01 具有特定基团的树脂作为固相合成载体
02 载体与氨基酸结合
03 依次结合氨基酸生成肽链
04 将多肽从载体切除
海普多肽固相合成载体产品
海普新材料基于固相合成载体创新，开发多肽固相合成载体树脂产品，力求为用户提供多样化的树脂类型及规格，构建覆盖药物全生命周期的解决方案。目前已拥有的产品类型如下：
2-CTC Resin
简介
HP-2CTC树脂是一种用于多肽固相合成的高分子聚合物，在多肽固相合成中通过功能基团与氨基酸羧基端键合以供肽链生长，能规避很多副反应且切割条件温和，可用于片段合成制备更高纯度的长链多肽。因此，HP-2CTC树脂应具备大量稳定的功能基团以提高产率，并在溶剂中充分溶胀以降低空间位阻提高结合速率。
特点
对水极为敏感，必须在惰性条件下处理和储存；如树脂失活，可尝试在使用前用氯化亚砜处理恢复活性。
该树脂可规避Wang resin产生的消旋副反应及DKP副反应，非常适合用于制备含有 C 端 Cys、His、Met、Tyr 和 Pro 残基的肽。
裂解条件温和，通常0.5%的TFA就可以将氨基酸从树脂上脱落。
应用
基本上所有的氨基酸都可以连接到二氯树脂上，通常C端为Cys、Pro、His时都会选择使用2-CTC resin树脂，用于形成肽酸。
理化性能指标
Rink Amide AM Resin
简介
HP-Rink Amide AM 树脂是一种用于多肽固相合成的载体树脂，该树脂经由Rink酰胺linker对氨甲基聚苯乙烯树脂修饰得到。三氟乙酸的处理可以实现产物从树脂上的裂解，以高收率得到高纯度的肽酰胺产物。
特点
偶联效率高，反应速度快，产物纯度高。可以通过低浓度酸性条件裂解多肽。
应用
理化性能指标
Rink Amide MBHA Resin
简介
Rink Amide MBHA树脂是一种常用的多肽固相合成载体，应用领域与Rink Amide AM类似。
特点
比Rink Amide AM树脂更稳定，能够在更苛刻的条件下保持多肽的完整性。
应用
适用于合成C末端酰胺化的多肽，特别是对某些含有敏感侧链（如Trp、Met、Cys等）的多肽，Rink Amide MBHA树脂能提供更好的保护。
理化性能指标
Wang Resin
简介
Wang树脂是目前应用最广泛的多肽固相合成树脂，在固相合成中可以用于羧基和酚羟基的固定化。酯键形成后，在各种反应条件下都能保持良好的稳定性，但也可以很容易地通过适度的酸处理来从树脂上脱除，通常是三氟乙酸。对于固定胺类的Wang树脂，也可以通过与光气或活性碳酸酯（如N,N'-羰基二咪唑或二(对硝基苯)碳酸酯）反应的方式，迅速转化为等当量的脲基保护基保护的固相载体。
特点
酸性底物使用最广泛的固相载体。功能基团为羟基，第一个氨基酸在DMAP催化下通过酯键和树脂相连。其linker比较稳定，需用高浓度TFA裂解。
应用
适用于大多数肽酸的固相合成，但连接第一氨基酸为Cys、His时需采取措施避免消旋化，当C端二肽中含有Gly、Pro时需注意防止DKP副反应。
理化性能指标
Sieber Resin
简介
Sieber树脂用于合成肽酰胺，因其官能团侧链的独特结构能有效避免副反应发生而被广泛应用与多肽药物生产。
特点
功能基团为氨基；
超酸敏感，在1% TFA的极温和条件下即可完成裂解。
通常我们使用的是氨基被Fmoc保护的Sieber树脂，装载第一个氨基酸时需先脱除Fmoc。这种填料的空间位阻相比Rink树脂更小，因此在合成含位阻较大氨基酸的多肽时比Rink树脂更有优势。
应用
相比Rink树脂，Sieber Amide不仅适用于合成C末端酰胺化的多肽，还可以用于合成部分保护的肽酰胺片段，在合成具有特殊功能多肽时更有优势。
理化性能指标
海普多肽固相合成载体产品优势
01卓越的合成效率
海普新材料开发的多肽固相合成载体树脂产品，具有良好溶胀性且取代度均一，能确保目标多肽的高效率高纯度合成。
02广泛的适用范围
客户可根据具体需求选择海普提供的多样化树脂类型及参数规格，合成短链肽、长链肽和环肽等目标产物并实现最佳的合成效果。
03可靠的品质保障
海普研发的多肽固相合成载体产品，对PS/DVB树脂基体性能实施精准控制并严格要求，从而使载体产品的物理性能稳定且优异。高纯度的改性单体与优化后的改性条件相结合，令载体树脂的反应活性和结合稳定性优于市售产品。同时，海普围绕多肽固相合成载体开发出一系列氨基酸结合树脂工艺，确保目标多肽达成高纯度、高产量、高效率生产的目标，有效提升多肽合成的经济效益。此产品可用于短链肽、长链肽和环肽等目标产物的合成，每一粒树脂都承载着我们对品质的承诺，为客户的合成提供坚实保障。
海普始终坚持以客户需求为中心，以技术创新为动力。如果您正在寻找提高合成效率并确保生产品质的解决方案，请联系我们，期待与您一起，在多肽合成领域稳步前行，共同开拓更广阔的发展空间。
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